国家高新区“攀高逐新”实现开门红

“CD47这个金矿(jīnkuàng)，前几年全球范围内很多公司都在挖，但(dàn)最后感觉像是陷入了沼泽。”宜明昂科（01541.HK）董事长田文志近期表示(biǎoshì)。 2020年左右(zuǒyòu)，全球(quánqiú)药企对CD47靶点趋之若鹜，将其视之为下一个PD-1。跨国药企吉利德、辉瑞等都(dōu)为之投资巨大，中国至少二十家企业拿到(nádào)临床批文。但全球药企巨额投资之后，纷纷偃旗息鼓，CD47靶点还没有诞生一颗药物。全球开发CD47靶点的(de)企业已经寥寥无几，国际上辉瑞和ALX Oncology两家企业，中国宜明昂科与(yǔ)康方生物（09926.HK）两家企业而已。 “现在已经看到了一点点曙光。”田文志对第一财经记者(jìzhě)表示。 “当年这个靶点火得不得了。”田文志评价说(shuō)。 CD47是一种广泛表达于多种癌细胞表面的跨膜糖蛋白，它通过与巨噬细胞表面的Sirpα结合，释放出“别吃(chī)我(wǒ)(wǒ)”信号，避免被巨噬细胞吞噬，从而(cóngér)帮助肿瘤细胞逃逸。众多药企开发的CD47单抗，作用(zuòyòng)机制之一，就是阻断肿瘤细胞向巨噬细胞发出“别吃我”信号，通过人体免疫系统清除肿瘤。 田文志表示：“药企投入研发(yánfā)，是根据这个(zhègè)靶点对肿瘤的作用机制来(lái)判断的。当年这么多公司研究CD47，而且早期临床数据相当不错，才导致吉利德把Forty Seven公司给并购了。” 2020年3月，吉利德科学以49亿美元的价格，收购了Forty Seven公司，后者是一家研究针对CD47靶点(bǎdiǎn)免疫疗法的初创企业。这也是迄今为止针对CD47靶点，金额最(zuì)大，且最失败的一笔交易(jiāoyì)。吉列德把CD47靶点相关药物研发推进到临床三期，入组了接近500名(míng)患者(huànzhě)，但最终折戟。 吉利德收购(shōugòu)完成大约(dàyuē)一年之后，辉瑞公司于2021年11月以22.6亿美元价格完成对Trillium Therapeutics公司的收购，获得后者开发的CD47靶点相关药物管线(guǎnxiàn)。目前，辉瑞官网(guānwǎng)显示其对CD47靶点药物的开发处于临床二期阶段。 中国众多企业同样入局(rùjú)。恒瑞医药、信达生物、康方生物、天境生物等一大批公司(gōngsī)曾钟情于CD47。据田文志估计，“这个靶点的药物在国内拿到的临床批件(pījiàn)超过20个”。 恒瑞医药资源雄厚，在2018年率先拿到临床(línchuáng)批件。恒瑞开发的药物，在动物实验阶段(jiēduàn)显示出效果，但一期临床效果并不理想。 据知情人士向第一财经透露：恒瑞医药对CD47靶点的产品临床试验，在(zài)一期就停止了，主要原因是总体不及预期。而且根据当时国际(guójì)上其他公司的同类产品(tónglèichǎnpǐn)研发进展进行研判分析，也认为该(gāi)产品前景不明朗。 信达生物同样很早就(jiù)开启(kāiqǐ)对CD47靶点相关药物的研究，并于2018年取得临床批文。据(jù)信达生物向第一财经证实，该公司对CD47相关药物的研究，在临床一期的时候就结束了。 2020年9月，天境生物与(yǔ)跨国药企艾伯维(qǐàibówéi)达成合作，将CD47靶点药物佐利单抗的(de)部分权益授权艾伯维，从而取得1.8亿美元首付款及2000万美元里程碑付款。2023年9月，天境生物与艾伯维的合作协议(xiéyì)终止，宣告(xuāngào)了两家公司在CD47靶点开发药物的失败。 全球医药界已经在CD47靶点花费了近千亿人民币，但还没有一颗成药出现。目前，国外只有(zhǐyǒu)辉瑞与ALX Oncology在推进CD47靶点的药物研发(yánfā)，而国内则只有宜明(yímíng)昂科(ángkē)与康方生物不愿意放弃。 田文志对第一财经表示，宜明昂科现在正在推进两项三期临床：IMM01与替(tì)雷利珠单抗联(kànglián)用治疗PD(L)-1单抗难治性经典型(diǎnxíng)霍奇金淋巴瘤，IMM01联合阿扎胞苷治疗慢性粒(lì)-单核细胞白血病。 康方生物的(de)CD47靶向药物为单抗莱法利，正在同步开展(kāizhǎn)针对血液瘤(liú)(liú)(liú)和实体瘤的多项临床试验。据康方生物方面向第一财经反馈，其中一项血液瘤临床研究(yánjiū)是(shì)在美国开展的针对骨髓增生异常综合征的二期临床研究，其中一项实体瘤的临床研究是 CD47单抗联合 PD-1/VEGF双抗药物依沃西，对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性复发/转移性头颈部鳞状细胞癌的头对头三期临床试验，“该(gāi)临床也是全球首个启动的CD47实体瘤疗法的三期临床研究”。 “从吉利德CD47靶点研发(yánfā)来看，目前(mùqián)研发药物在血液瘤研究的失败，在药效和安全性方面都有原因(yuányīn)，主要是血液毒性问题影响。”康方生物方面表示。 CD47不仅在肿瘤细胞表面(biǎomiàn)表达，同时还在人体红细胞高度表达。 “抗体和(hé)靶点的亲和力太高，它进入人体以后会和外周血的红细胞(xìbāo)、白细胞率先结合，相当于抗体分子被正常细胞所(suǒ)包裹，产生‘抗原沉默(chénmò)’现象，没有有效的血药分子进入肿瘤(zhǒngliú)组织发挥效果，必然需要提高剂量来应用，这就是为什么CD47抗体药临床剂量都非常高。”田文志说。 大量CD47抗体与红细胞结合，会通过两种途径引起(yǐnqǐ)红细胞破坏：一是通过抗体与不同红细胞结合而造成红细胞凝集，进而引起红细胞裂解(lièjiě)；二是(èrshì)引起NK/Mf细胞攻击红细胞，最终导致贫血、溶血(róngxuè)等严重不良反应。CD47单抗新药开发的主要难题就是在保持药物活性的基础(jīchǔ)上解决贫血、溶血等血液毒性问题。 “CD47抗体的剂量(jìliàng)低(dī)了，就会被‘抗原沉默’掉了；剂量高了，毒性大得受不了。”田文志说，这个矛盾解决不了，就导致这类抗体药物出现(chūxiàn)临床基本失败。“这个金矿，前几年全球范围内很多公司都在挖，但最后(zuìhòu)感觉像是陷入了沼泽。” 宜明昂科开发的(de)相关药物因为不是抗体，靶点亲和力相对适中，和外周血的红细胞、白细胞不怎么结合，更多和高(gāo)表达CD47的癌细胞结合，这使其得以解决临床用药剂量(jìliàng)的问题。据田文志透露，宜明昂科的相关药物临床用药剂量为每公斤体重2毫克，相当于抗体类药物剂量的十到(shídào)十五分(shíwǔfēn)之一。 “部分CD47靶点药物的失败，并不能证明CD47靶点临床潜力的消失，而CD47抗体(kàngtǐ)药物的成药性主要由具体企业所(suǒ)研发的产品所决定。在行业疑虑是否应该继续开发CD47靶点时，康方(kāngfāng)生物坚持我们的判断。”康方生物方面(fāngmiàn)透露。 康方生物走的是优化药物结构的路线。结构设计上，康方生物莱法利单抗/CD47复合物的夹角较小(xiǎo)，使得(shǐde)莱法利单抗仅能结合一个红细胞上的CD47，因此不会(búhuì)诱导红细胞凝集。这在一定程度上降低了(le)靶点相关毒性以提高成药性。 “现在已经看到了(le)一点点曙光，我们认为这个金矿应该离我们越来越近了。”田文志说。2026年(nián)的年中，将是检验宜明昂科的关键时间点，也将决定这家(zhèjiā)公司的命运。“最快明年6月份会(huì)有(yǒu)三期临床的中期数据分析，如果中期数据分析达到目标，我们就会率先提交有条件上市申请。” “现在应该(yīnggāi)没有哪家优秀的创新药企业(qǐyè)不考虑海外市场。中国本土市场的支付(zhīfù)能力，跟海外相比的确有差距。”弘晖基金(jījīn)高级执行董事周鑫对第一财经表示。弘晖是一家综合性的医疗基金，既投资创新药，也投资医疗器械、CRO等领域。 但跨国企业对于购入CD47相关管线心有余悸(xīnyǒuyújì)。 宜明昂科与海外药企(yàoqǐ)、投资机构等都有接触，田文志愿意将相关管线的(de)(de)部分权益授予跨国药企。但在接洽过程中，他(tā)同时意识到，这些跨国药企已经被吉利德对Forty Seven公司的收购案“搞怕了”，他们要等到临床三期的数据出来之后，才肯投入真金白银。 “如果在一定时间之内达不成合作，我们觉得NewCo也是(shì)不错的模式，但需要充分体现产品价值(jiàzhí)。”他透露。 田文志很庆幸(qìngxìng)当初没有孤注一掷。 “宜明昂科在2015年成立，当时全力以赴地攻克(gōngkè)CD47靶点。但后来考虑到风险，我就设计了(le)PD-L1/VEGF双抗。当时VEGF单抗、PD-L1单抗都已经获批(huòpī)上市，这两个药的联用也获批上市了。”田文志(tiánwénzhì)说，这种情况下，宜明昂科再做一个双抗，能不(bù)能打败两药联用，当时都不知道。“但最起码(zuìqǐmǎ)我有一个产品能够确保临床开发成功，当时是这么一个理念。” PD-L1/VEGF双抗这个(zhègè)“备胎”，帮助宜明(yímíng)昂科免于财务困境。 宜明昂科的PD-L1/VEGF目前布局二期临床试验，且在筹划商业化生产。2024年8月，宜明昂科将这款产品的中国之外(zhīwài)的权益转让给了(le)Axion Bio公司。截至(jiézhì)目前，宜明昂科已经收到首付款(fùkuǎn)及里程碑付款共计(gòngjì)2000万美元，“今年预期到年底还会有2000万到2500万美元的收入。” 田文志认为，这笔CD47之外的研发投入，对公司、投资人都是好事情，如果只有(zhǐyǒu)一个CD47项目(xiàngmù)，宜明昂科可能难以成功(chénggōng)登陆资本市场。 CD47靶点当年(dāngnián)有多火，近年就有多冷(lěng)。但康方生物、宜明昂科对这个靶点还寄予厚望。 “当年都想找到下(xià)一个PD-1，都认为CD47这个靶点是(shì)下一个PD-1。”田文志表示。 2020年左右的(de)时候，全球大药企都在为默沙东的K药而目眩神迷(mùxuànshénmí)。K药是默沙东开发的PD-1抑制剂(yìzhìjì)(yìzhìjì)，它(tā)于2014年在美国获批用于治疗晚期恶性黑色素瘤。此后它的适应证不断扩大，销售额也节节攀升，2019年销售额超过110亿美元(yìměiyuán)，2024年销售额更是高达249亿美元。百时美施贵宝开发的PD-1抑制剂O药，2019年的全球销售额也达到72亿美元。 那些错过PD-1的药(yào)企们、风险资本，把资金和热情(rèqíng)投注在CD47靶点。 “不是所有的资本都愿意兢兢业业地一个靶点(bǎdiǎn)一个靶点去看，去看数据读论文，然后在茫茫的靶点大海中选出几个最好的。热门靶点，投资人容易(róngyì)找到，而且容易在投委会(wěihuì)上获得(huòdé)通过，一说老板都知道。这是比较容易的一条路，所以很多资本会走这条路。”周鑫对第一财经表示。不理性的风险资本追逐热点，也(yě)助长了生物制药企业扎堆热门靶点，泡沫膨大(péngdà)以及最终破灭。 众多国内(guónèi)药企对CD47靶点的开发失败，适逢资本市场的降温，令(lìng)不少企业面临资金的困境。好在，现在资本市场已有好转迹象。 “我们能够感受(gǎnshòu)到投资的(de)热度在上升。创新药的确冷过一段时期。关注创新药的一些投资基金，安静了(le)一段时间，现在也开始活跃起来了。”周鑫认为，中国药企的创新能力一直在提升，这是毋庸置疑的。 (本文来自(láizì)第一财经)